磷酸酶是一類在許多細胞信號傳導通路中發(fā)揮重要作用的蛋白質，但科學家們很難找到有效的小分子化合物去抑制它們的功能，并且研發(fā)相應藥物。最近，諾華生物醫(yī)學研究院（NIBR）的科研人員設計了一種非常新穎的方式來限制其中一個磷酸酶——SHP2。他們發(fā)現(xiàn)了幾種化合物可以“沉默”，或者說“關閉”其蛋白功能。該研究小組繼續(xù)證明了這種化合物可以像“分子膠水”一樣在小鼠模型里面殺死人類癌細胞，這些積極結果在線發(fā)表在了6月29日的《Nature》期刊上。NIBR的科研人員正在針對這些化合物進行優(yōu)化，旨在發(fā)展成適合人體的新型抗癌藥物。

　　本論文的通訊作者之一Pascal Fortin博士解釋說：“SHP2行使其功能就像門上面的合頁一樣：只有當它處于打開狀態(tài)的時候才有蛋白活性。如果它一合上，就沒有功能了。我們首次發(fā)現(xiàn)這類分子藥物前體，它們可以像‘膠水’一般把SHP2粘合起來，起到抑制SHP2蛋白活性的作用。”

　　為什么NIBR的科研人員會對SHP2感興趣呢？SHP2的全名叫做蛋白酪氨酸磷酸酶2（Src homology phosphotyrosyl phosphatase 2），多位于EGFR，F(xiàn)GFR2，HER2和ALK等受體酪氨酸激酶下游，參與MAPK等諸多重要的信號通路來調控細胞生長和分裂。SHP2與多種癌癥致病息息相關。

　　正因為它在許多不同癌癥里的作用，早在2007年，本論文的第一作者Ying-Nan Chen就提出靶向SHP2 的理念。“在過去的5年中，我們已經(jīng)逐步意識到SHP2比我們原來所想象的更加重要。”她說道。

　　對SHP2的深度理解源于一項大規(guī)模的基因敲除實驗。NIBR的研究人員以390多條人類癌細胞系為基礎，逐一敲除掉了約7500個基因（大約人類基因組的三分之一），然后去觀察細胞行為。該小組發(fā)現(xiàn)了一個令人震驚的現(xiàn)象：SHP2表達水平的降低很容易抑制癌細胞的存活，也就是說癌細胞們非常依賴SHP2蛋白活性。鑒于SHP2抑制劑已明確的治療潛力，研究人員更加下決心去尋找分子候選物。但他們必須克服一大主要障礙：該蛋白質的結構。

　　負責SHP2活性的主要部位具有巨大的正電荷，比較易于吸引帶負電荷的分子。NIBR的科學家們以前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了好幾個可以阻止SHP2功能的化合物，但它們都帶負電荷。因為帶電分子很難穿過細胞膜并到達它們的靶標，這一特點使得這些分子化合物很難成為有潛力的候選藥物，

　　NIBR的蛋白質組化學中心的執(zhí)行董事、本文的另一通訊作者Travis Stams說道：“在集中瞄準SHP2的活性位點兩年之后，我們決定采取退后一步、另辟蹊徑。我們有一種預感，可能用一種截然不同的方式來關閉這種蛋白的功能。”

　　研究人員于是把目光投入到SHP2的不同構象上。他們意識到，只有當該蛋白質像合頁一樣打開的時候，活性位點才有可能露出來。是不是把SHP2蛋白質像“關門”一樣合上，就能夠關閉沉默它的活性呢？于是該團隊設計了一個非常規(guī)的、多步驟化學篩選。

　　SHP2的蛋白結構與合頁很類似，一旦“關閉”，就會失去活性

　　使用晶體學和誘變實驗，科學家們發(fā)現(xiàn)了一類化合物，它們可以填補SHP2蛋白質上靠近“轉軸”處的一個洞，然后像“膠水”一樣把其粘起來。當他們把這種“分子膠水”使用到長有癌細胞的小鼠體內，癌細胞竟然最終消失了。

　　Pascal Fortin博士認為：“我們的發(fā)現(xiàn)具有治療各種頑固性血癌和實體瘤的潛力。不僅如此，這也可能影響相關的腫瘤免疫學領域，因為有一些證據(jù)表明SHP2可以調節(jié)免疫功能。”

　　本論文的通訊作者之一Pascal Fortin博士

　　值得強調的是，這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)藥物研發(fā)行業(yè)的傳統(tǒng)觀點，也許越來越多磷酸酶抑制劑可被發(fā)現(xiàn)、研發(fā)，廣泛用于抗癌前線。