作為一種B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）抑制劑，Venetoclax 是美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的首個直接靶向腫瘤細(xì)胞躲避凋亡的藥物。最新一期（6月16日）Cell雜志特別發(fā)文，介紹了這種藥物的特性，作用機理等多方面內(nèi)容。

　　作用機理

　　BCL-2是最早發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)BCL-2蛋白家族的成員之一。它與許多的癌癥類型，以及一些精神疾病和自身免疫性疾病有關(guān)。在癌癥中，BCL-2可阻止一些細(xì)胞（包括淋巴細(xì)胞）凋亡，在發(fā)生于淋巴結(jié)、批準(zhǔn)和免疫系統(tǒng)其他器官中的癌細(xì)胞高度表達。

　　從機理上說，Bcl-2蛋白可以通過與Bax形成二聚體以及自身二聚，在細(xì)胞凋亡的調(diào)控中發(fā)揮重要作用：當(dāng)Bcl-2蛋白被抑制時，它與Bax形成二聚體減少，從而導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡；當(dāng)Bcl-2蛋白過度表達時，它與Bax形成的雜二聚體增多，細(xì)胞凋亡被抑制。Bcl-2和Bax蛋白在細(xì)胞死亡信號檢查點之間的平衡，決定了細(xì)胞的生存或凋亡。由于在癌細(xì)胞中高度表達，Bcl-2家族蛋白抑制劑可以選擇性地在腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮抗腫瘤作用。

　　1986年發(fā)現(xiàn)Bcl-2的時候，癌癥相關(guān)的其他蛋白也呈爆炸式發(fā)現(xiàn)。不過，其他癌癥相關(guān)蛋白均是促進細(xì)胞的生長和增殖，而Bcl-2不是調(diào)節(jié)“內(nèi)在”凋亡通路，而是提供一個促生存信號，該信號能幫助癌細(xì)胞克服“自殺”。一系列研究表明，很多抗癌藥物不能直接殺死癌細(xì)胞，而是促進細(xì)胞凋亡的重建。Bcl-2以及相關(guān)促生存基因的過表達會增加細(xì)胞凋亡的閾值，因此，盡管使用抗癌藥物治療，癌細(xì)胞也依然會存活。

　　藥物開發(fā)者迅速意識到Bcl-2抑制劑治療癌癥的潛在可能性，它既可單獨使用殺死癌細(xì)胞，又可與其他抗癌藥物使用，增加癌細(xì)胞對藥物的敏感性。隨著發(fā)現(xiàn)不同癌癥中Bcl-2蛋白家族均可增殖，開發(fā)者對這個靶點也越來越感興趣。近年來，Bcl-2小分子抑制劑（如ABT-737、ABT-263、ABT-199和GX-15-070）已進入臨床試驗。

　　研發(fā)歷程

　　在2007年3月的Cell雜志上，美國的研究人員曾報道說，將小分子ABT-737插入Bcl-xL的（立體結(jié)構(gòu)）縫隙中，可使之類似于原凋亡Bcl-2家族蛋白的BH3結(jié)構(gòu)域。ABT-737可迅速誘導(dǎo)小鼠和狗的血小板減少癥。這種血小板減少癥至少部分依賴于半胱天冬蛋白酶。較年輕的血小板對ABT-737處理呈高度抗性，而較老的血小板較為敏感。

　　這種化合物ABT-737既能阻斷Bcl-2，又能阻斷Bcl-XL，在之后，雅培公司（2013年剝離其制藥產(chǎn)業(yè)為艾伯維）又開發(fā)出第2個小分子化合物ABT-263，于2006年進入臨床研究。

　　盡管ABT-263在治療血液系統(tǒng)腫瘤中有效，卻因為嚴(yán)重減少血小板、影響機體凝血功能的不良反應(yīng)而止步。在對Bcl-2蛋白家族一次又一次更新認(rèn)識的基礎(chǔ)上，科學(xué)家們終于開發(fā)出第3個小分子化合物ABT-199，其對Bcl-2的特異性更高，它就是后來獲批上市的藥物Venetoclax。